Science de l'hérédité, la génétique, née au milieu du XIXe siècle avec les travaux de Gregor Mendel, connaît depuis plusieurs années un remarquable essor. Cependant, il reste encore des obstacles à franchir pour pouvoir traîter avec succès de nombreuses maladies génétiques.
LES PREMIERS PAS DE LA GENETIQUE
Les Grecs, plusieurs siècles avant Jésus-Christ, avaient imaginé que certaines caractéristiques physiques des individus, appelées aujourd'hui caractères, se transmettaient des parents aux enfants. Mais il fallut attendre le milieu du XIXe siècle, avec les travaux de Gregor Mendel (1822-1884), pour que les premières lois qui régissent la transmission héréditaire des caractères soient établies, en 1865.
Les découvertes de Mendel
Ces travaux consistaient à croiser des pois de couleur et de formes différentes et à observer les caractéristiques des pois obtenus d'une génération à l'autre. Des observations de Mendel découlent deux des notions fondamentales de la génétique : d'une part, celle de phénotype (ensemble des caractères physiques et biologiques d'un individu) et de génotype (ensemble des caractères inscrits dans le patrimoine génétique d'un individu, qu'ils se traduisent ou non dans son phénotype) ; d'autre part, celle de caractère dominant (n'ayant besoin, pour se manifester chez un enfant, que d'être transmis par un seul des parents) et de caractère récessif (qui doit être transmis par le père et la mère pour se manifester chez l'enfant). Cependant, les lois de l'hérédité définies par Mendel tombèrent dans l'oubli et ne furent redécouvertes qu'avec les travaux de l'Américain Thomas Morgan (1866-1945).
L'ADN : CENT ANS D'HISTOIRE
L'existence des chromosomes (éléments du noyau de la cellule en forme de bâtonnet et organisés par paires, uniquement visibles au cours de la division cellulaire) a été connue dès la fin du XIXe siècle, mais rien ne démontrait alors qu'ils contenaient l'information héréditaire. D'autre part, les travaux de Mendel ont permis d'établir l'existence d'éléments conditionnant la transmission et la manifestation des caractères héréditaires, les gènes. A la fin du premier quart du XXe siècle, une première association de ces deux découvertes est reliée par Morgan, qui montre que les gènes sont situés sur les chromosomes.
L'identification de l'ADN
En 1944, trois biologistes américains, Avery, Mac Leod et Mac Carthy, découvrent que la molécule responsable de la transmission des caractères héréditaires est la molécule d'acide désoxyribonucléique (ADN). En réalité, l'ADN est connu, indirectement, depuis 1889, année où une substance nommée "acide nucléique" a été extraite du noyau. On analyse la composition de cette substance dans les premières décénnies du XXe siècle, puis le détail de son organisation est élucidé par deux biologstes anglais, James Watson et Francis Crick, en 1953.
La structure de l'ADN
Ces biologistes montrent que la molécule d'ADN est constituée de deux brins ; chacun d'eux est formé d'une longue chaîne de molécules alternées d'acide phosphorique et de désoxyribose. L'une des quatre substances suivantes, appelées bases : adénine, thymine, cytosine, guanine, est associée à chaque molécule de désoxyribose. Les deux chaînes sont enroulées en hélice l'une autour de l'autre et associées, au niveau des bases. Ce modèle explique aussi bien la codage de l'information au sein des gènes que la possibilité de transmission de l'information de génération en génération.
L'INFORMATION GENETIQUE
La molécule d'ADN est donc constituée d'un enchaînement de bases. Le principe du codage de l'information est le même que celui du langage, et l'ensemble des gènes d'un individu, appelé génome, peut être comparé à un roman : le "langage" des gènes comprend quatre lettres, les quatres bases ATGC, l'ordre de ces lettres définissant les "mots" que sont les gènes. De même qu'une faute d'orthographe peut changer le sens d'un mot, et donc du message, une mutation peut changer le message porté par le gène. Cette altération se traduit par une maladie génétique.
Le rôle des acides aminés
Chaque caractère est dû à une protéine, enchaînement de petites molécules (les acides aminés), dont il n'existe que 20 sortes ; l'information nécessaire pour la formation de cette protéine est contenue dans le gène qui en commande la synthèse mais, l'alphabet des gènes n'étant pas le même que celui des protéines (lequel est constitué de 20 "lettres"), un décodage de l'information contenue dans les gènes est nécessaire ; il est réalisé par la cellule en deux étapes, appelées transcription et traduction.
La transmission de l'information
La molécule d'ADN, étant structurée en deux chaînes complémentaires, peut se produire exactement à l'identique et aboutir ainsi à deux molécules filles totalement semblables. En effet, selon une loi dite "de complémentarité", le A d'un brin ne peut s'associer qu'à un T sur l'autre brin, et il en est de même pour G et C. La cellule possède un système permettant de séparer les deux brins de la molécule d'ADN et de fabriquer des brins complémentaires des brins ainsi libérés. Ce système introduit des A en face des T et des T en face des A ; il résulte de ce phénomène, appelé réplication, deux molécules totalement identiques à la molécule de départ.
LA GENETIQUE MOLECULAIRE, UN FORMIDABLE ESPOIR
Les lois de la génétique établies par Mendel permettaient d'établir des prévisions statistiques de la survenue d'une maladie héréditaire au sein d'une famille, mais non une prévision individuelle, et de déterminer un risque, mais non une certitude. Celle-ci n'aurait pu être obtenue qu'à l'examen non pas du phénotype (le sujet est-il atteint de la maladie ?) mais du génotype (la mutation responsable de la maladie est-elle présente dans ses chromosomes ?). A partir du milieu des années 1970, le développement des techniques de biologie moléculaire (clonage, lecture des séquences de bases, modification et correction du message génétique, etc.) permet d'étudier dans le détail la molécule d'ADN qui constitue les gènes. L'ensemble de ces techniques constitue la "génétique moléculaire". Pour certaines maladies héréditaires dont le gène a été isolé, celle-ci permet de proposer aux couples concernés la recherche, chez le foetus , du défaut génétique en cause (diagnostic prénatal génotypique).
Les progrès de la génétique moléculaire laissent espérer que l'on aura un jour isolé la totalité des gènes responsables des maladies génétiques (on en dénombre plus de 5000). On pourra alors réaliser le diagnostic prénatal de toutes ces maladies et, peut-être, envisager leur guérison définitive en remplaçant dans chaque cellule le gène altéré par sa copie normale (génothérapie, ou thérapie génique).
Premières tentatives de thérapie génique
L'identification du gène en cause ne suffit pas pour qu'une maladie se prête à une tentative de thérapie génique. Il faut en outre, dans l'état actuel des choses de la technologie, que cette maladie soit consécutive au défaut d'un seul gène, que celui-ci ne commande pas la synthèse d'une protéine toxique pour l'organisme et que l'on connaisse les facteurs qui commandent l'activité de ce gène. Aussi la première tentative de thérapie génique, réalisée en 1990 par les Américains French Anderson et Michael Blaese, a-t-elle porté sur une maladie génétique pourtant très rare, dans laquelle une enzyme, l'adénosine déaminase (ADA), n'est pas fabriquée, ce qui entraîne un grave déficit immunitaire : le gène manquant a été introduit dans les lymphocytes du malade, transporté par un rétrovirus inoffensif pour l'homme. Une autre tentative de thérapie génique porte sur le traitement du cancer : aux Etats-Unis, Steven Rosenberg a expérimenté chez un patient atteint de mélanome (cancer de la peau) un "vaccin anticancer", constitué de cellules tumorales prélevées sur le malade et cultivées en y intégrant un gène, le facteur de nécrose tumorale (TNF). La réinjection de ces cellules provoquerait une réaction immunitaire de défense contre les cellules cancéreuses.
LE DEFI DU GENOME HUMAIN
Les progrès de la génétique moléculaire ont permis de dresser la carte complète du génome humain, c'est à dire des gènes contenus dans chacune des molécules d'ADN de l'espèce humaine. Ce travail, entrepris par l'équipe du Français Daniel Cohen et terminé fin 1993, constituait un préalable indispensable pour isoler les gènes. Parallèlement, un vaste programme de recherche a débuté en 1986 aux Etats-Unis ; il visait à déterminer la totalité de la séquence en bases du génome humain. Terminé en 2003, il a montré que le génome humain contenait environ 25 000 gènes. Ces recherches permettent d'espérer que de nombreuses maladies génétiques pourront, dans les prochaines années, être précocement dépistées et traitées.
LES MYSTERES DU GENOME
Peu après la découverte de la structure de la molécule d'ADN, les chercheurs découvrent avec étonnement que le génome des cellules ayant un noyau contient vingt fois plus d'ADN que nécessaire, les gènes ne représentent qu'environ 5% de la molécule d'ADN. Le rôle exact de cet ADN apparemment inutile, appelé ADN égoïste, est toujours en partie inconnu. On sait simplement qu'il joue un rôle dans la mise en place et dans le maintien de la structure du noyau. A la fin des années 1970, les chercheurs constatent encore, sans pouvoir l'expliquer, que l'information permettant la synthèse des protéines est morcelée au sein des gènes, qui sont constitués d'une alternance de séquences codantes et non codantes.
LES PREMIERS PAS DE LA GENETIQUE
Les Grecs, plusieurs siècles avant Jésus-Christ, avaient imaginé que certaines caractéristiques physiques des individus, appelées aujourd'hui caractères, se transmettaient des parents aux enfants. Mais il fallut attendre le milieu du XIXe siècle, avec les travaux de Gregor Mendel (1822-1884), pour que les premières lois qui régissent la transmission héréditaire des caractères soient établies, en 1865.
Les découvertes de Mendel
Ces travaux consistaient à croiser des pois de couleur et de formes différentes et à observer les caractéristiques des pois obtenus d'une génération à l'autre. Des observations de Mendel découlent deux des notions fondamentales de la génétique : d'une part, celle de phénotype (ensemble des caractères physiques et biologiques d'un individu) et de génotype (ensemble des caractères inscrits dans le patrimoine génétique d'un individu, qu'ils se traduisent ou non dans son phénotype) ; d'autre part, celle de caractère dominant (n'ayant besoin, pour se manifester chez un enfant, que d'être transmis par un seul des parents) et de caractère récessif (qui doit être transmis par le père et la mère pour se manifester chez l'enfant). Cependant, les lois de l'hérédité définies par Mendel tombèrent dans l'oubli et ne furent redécouvertes qu'avec les travaux de l'Américain Thomas Morgan (1866-1945).
L'ADN : CENT ANS D'HISTOIRE
L'existence des chromosomes (éléments du noyau de la cellule en forme de bâtonnet et organisés par paires, uniquement visibles au cours de la division cellulaire) a été connue dès la fin du XIXe siècle, mais rien ne démontrait alors qu'ils contenaient l'information héréditaire. D'autre part, les travaux de Mendel ont permis d'établir l'existence d'éléments conditionnant la transmission et la manifestation des caractères héréditaires, les gènes. A la fin du premier quart du XXe siècle, une première association de ces deux découvertes est reliée par Morgan, qui montre que les gènes sont situés sur les chromosomes.
L'identification de l'ADN
En 1944, trois biologistes américains, Avery, Mac Leod et Mac Carthy, découvrent que la molécule responsable de la transmission des caractères héréditaires est la molécule d'acide désoxyribonucléique (ADN). En réalité, l'ADN est connu, indirectement, depuis 1889, année où une substance nommée "acide nucléique" a été extraite du noyau. On analyse la composition de cette substance dans les premières décénnies du XXe siècle, puis le détail de son organisation est élucidé par deux biologstes anglais, James Watson et Francis Crick, en 1953.
La structure de l'ADN
Ces biologistes montrent que la molécule d'ADN est constituée de deux brins ; chacun d'eux est formé d'une longue chaîne de molécules alternées d'acide phosphorique et de désoxyribose. L'une des quatre substances suivantes, appelées bases : adénine, thymine, cytosine, guanine, est associée à chaque molécule de désoxyribose. Les deux chaînes sont enroulées en hélice l'une autour de l'autre et associées, au niveau des bases. Ce modèle explique aussi bien la codage de l'information au sein des gènes que la possibilité de transmission de l'information de génération en génération.
L'INFORMATION GENETIQUE
La molécule d'ADN est donc constituée d'un enchaînement de bases. Le principe du codage de l'information est le même que celui du langage, et l'ensemble des gènes d'un individu, appelé génome, peut être comparé à un roman : le "langage" des gènes comprend quatre lettres, les quatres bases ATGC, l'ordre de ces lettres définissant les "mots" que sont les gènes. De même qu'une faute d'orthographe peut changer le sens d'un mot, et donc du message, une mutation peut changer le message porté par le gène. Cette altération se traduit par une maladie génétique.
Le rôle des acides aminés
Chaque caractère est dû à une protéine, enchaînement de petites molécules (les acides aminés), dont il n'existe que 20 sortes ; l'information nécessaire pour la formation de cette protéine est contenue dans le gène qui en commande la synthèse mais, l'alphabet des gènes n'étant pas le même que celui des protéines (lequel est constitué de 20 "lettres"), un décodage de l'information contenue dans les gènes est nécessaire ; il est réalisé par la cellule en deux étapes, appelées transcription et traduction.
La transmission de l'information
La molécule d'ADN, étant structurée en deux chaînes complémentaires, peut se produire exactement à l'identique et aboutir ainsi à deux molécules filles totalement semblables. En effet, selon une loi dite "de complémentarité", le A d'un brin ne peut s'associer qu'à un T sur l'autre brin, et il en est de même pour G et C. La cellule possède un système permettant de séparer les deux brins de la molécule d'ADN et de fabriquer des brins complémentaires des brins ainsi libérés. Ce système introduit des A en face des T et des T en face des A ; il résulte de ce phénomène, appelé réplication, deux molécules totalement identiques à la molécule de départ.
LA GENETIQUE MOLECULAIRE, UN FORMIDABLE ESPOIR
Les lois de la génétique établies par Mendel permettaient d'établir des prévisions statistiques de la survenue d'une maladie héréditaire au sein d'une famille, mais non une prévision individuelle, et de déterminer un risque, mais non une certitude. Celle-ci n'aurait pu être obtenue qu'à l'examen non pas du phénotype (le sujet est-il atteint de la maladie ?) mais du génotype (la mutation responsable de la maladie est-elle présente dans ses chromosomes ?). A partir du milieu des années 1970, le développement des techniques de biologie moléculaire (clonage, lecture des séquences de bases, modification et correction du message génétique, etc.) permet d'étudier dans le détail la molécule d'ADN qui constitue les gènes. L'ensemble de ces techniques constitue la "génétique moléculaire". Pour certaines maladies héréditaires dont le gène a été isolé, celle-ci permet de proposer aux couples concernés la recherche, chez le foetus , du défaut génétique en cause (diagnostic prénatal génotypique).
Les progrès de la génétique moléculaire laissent espérer que l'on aura un jour isolé la totalité des gènes responsables des maladies génétiques (on en dénombre plus de 5000). On pourra alors réaliser le diagnostic prénatal de toutes ces maladies et, peut-être, envisager leur guérison définitive en remplaçant dans chaque cellule le gène altéré par sa copie normale (génothérapie, ou thérapie génique).
Premières tentatives de thérapie génique
L'identification du gène en cause ne suffit pas pour qu'une maladie se prête à une tentative de thérapie génique. Il faut en outre, dans l'état actuel des choses de la technologie, que cette maladie soit consécutive au défaut d'un seul gène, que celui-ci ne commande pas la synthèse d'une protéine toxique pour l'organisme et que l'on connaisse les facteurs qui commandent l'activité de ce gène. Aussi la première tentative de thérapie génique, réalisée en 1990 par les Américains French Anderson et Michael Blaese, a-t-elle porté sur une maladie génétique pourtant très rare, dans laquelle une enzyme, l'adénosine déaminase (ADA), n'est pas fabriquée, ce qui entraîne un grave déficit immunitaire : le gène manquant a été introduit dans les lymphocytes du malade, transporté par un rétrovirus inoffensif pour l'homme. Une autre tentative de thérapie génique porte sur le traitement du cancer : aux Etats-Unis, Steven Rosenberg a expérimenté chez un patient atteint de mélanome (cancer de la peau) un "vaccin anticancer", constitué de cellules tumorales prélevées sur le malade et cultivées en y intégrant un gène, le facteur de nécrose tumorale (TNF). La réinjection de ces cellules provoquerait une réaction immunitaire de défense contre les cellules cancéreuses.
LE DEFI DU GENOME HUMAIN
Les progrès de la génétique moléculaire ont permis de dresser la carte complète du génome humain, c'est à dire des gènes contenus dans chacune des molécules d'ADN de l'espèce humaine. Ce travail, entrepris par l'équipe du Français Daniel Cohen et terminé fin 1993, constituait un préalable indispensable pour isoler les gènes. Parallèlement, un vaste programme de recherche a débuté en 1986 aux Etats-Unis ; il visait à déterminer la totalité de la séquence en bases du génome humain. Terminé en 2003, il a montré que le génome humain contenait environ 25 000 gènes. Ces recherches permettent d'espérer que de nombreuses maladies génétiques pourront, dans les prochaines années, être précocement dépistées et traitées.
LES MYSTERES DU GENOME
Peu après la découverte de la structure de la molécule d'ADN, les chercheurs découvrent avec étonnement que le génome des cellules ayant un noyau contient vingt fois plus d'ADN que nécessaire, les gènes ne représentent qu'environ 5% de la molécule d'ADN. Le rôle exact de cet ADN apparemment inutile, appelé ADN égoïste, est toujours en partie inconnu. On sait simplement qu'il joue un rôle dans la mise en place et dans le maintien de la structure du noyau. A la fin des années 1970, les chercheurs constatent encore, sans pouvoir l'expliquer, que l'information permettant la synthèse des protéines est morcelée au sein des gènes, qui sont constitués d'une alternance de séquences codantes et non codantes.
